Điều trị “trúng đích” - Bước tiến ngoạn mục trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

Điều trị trúng đích (Targeted Therapy) là một phương pháp điều trị ung thư bằng cách sử dụng các loại thuốc được thiết kế để “nhận diện” và “tấn công” chính xác các phân tử cụ thể (thường là các protein) nằm trên màng hoặc bên trong tế bào ung thư. Điều trị trúng đích chỉ tìm và tiêu diệt những tế bào có mang dấu hiệu đặc biệt (đột biến gen) mà tế bào khỏe mạnh không có. Với mỗi đột biến gen có một loại thuốc điều trị trúng đích tương ứng. Như vậy, điều trị trúng đích phải dựa vào phát hiện có đột biến gen của tế bào u. Trong UTPKTBN các gen hay được khảo sát để điều trị là: EGFR, ALK. ROS1, Kras, Met/Ret... Không phải đột biến gen nào cũng có thuốc đích, các đột biến gen EGFR và ALK sử dụng điều trị đích có hiệu quả vượt trội.

Cụ thể, cơ chế hoạt động của thuốc đích: Tế bào ung thư phát triển được là nhờ các “tín hiệu” kích thích. Thuốc trúng đích hoạt động bằng cách ngăn chặn các tín hiệu này, khóa các tín hiệu tăng trưởng. Bình thường, tế bào ung thư có các thụ thể như EGFR luôn ở trạng thái “mở” để nhận tín hiệu phân chia. Thuốc đích sẽ gắn vào đó để “khóa” công tắc này lại.

Tiếp đó là ngăn chặn tăng sinh mạch máu, khối u cần máu để nuôi dưỡng. Một số loại thuốc đích ngăn chặn việc hình thành mạch máu mới xung quanh khối u, khiến nó “đói” và nhỏ lại. Thay đổi protein bên trong tế bào là tấn công trực tiếp vào các protein lỗi (như protein do gen ALK tạo ra) để khiến tế bào ung thư tự chết đi.

Trước khi thuốc đích ra đời, vũ khí duy nhất để điều trị ung thư phổi giai đoạn muộn là hóa trị (phác đồ có Platinum). Về hiệu quả, tỷ lệ đáp ứng thấp (khoảng 20-30%), thời gian sống thêm trung bình chỉ khoảng 8-10 tháng. Trong khi đó, tác dụng phụ rất nặng nề do thuốc tấn công cả tế bào ung thư lẫn tế bào lành. Năm 2003, FDA phê duyệt Gefitinib (Iressa) - thuốc ức chế Tyrosine Kinase (TKI) đầu tiên. Năm 2004, các nhà khoa học phát hiện ra rằng những bệnh nhân đáp ứng “kỳ diệu” với thuốc thường có đột biến gen EGFR. Sự kiện này đánh dấu sự ra đời của khái niệm “điều trị trúng đích”, thuốc chỉ dành cho người có đúng “mã khóa” di truyền. Theo thống kê cho thấy, hiện nay đã có nhiều thuốc điều trị đích ra đời.

Về hiệu quả của điều trị trúng đích trong UTPKTBN, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy, với điều trị nội khoa ung thư bằng hoá chất, thời gian sống thêm toàn bộ (OS) của người bệnh chỉ đạt từ 8-12 tháng, tỷ lệ đáp ứng 23-30%, hầu như không có tác dụng trên các ổ di căn não. Trong nghiên cứu Flaura, sử dụng thuốc đích Osimertinib điều trị UTPKTBN có đột biến gen EGFR ở giai đoạn bệnh tiến triển và di căn. Kết quả rất ngoạn mục như: Thời gian sống thêm không bệnh (PFS) đạt tới 18,6 tháng. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) đạt 38,6 tháng với điều trị đơn trị. Khi kết hợp với hoá chất, thời gian OS đạt tới 47,5 tháng (NC Flaura 2), giảm 84% bệnh tiến triển và tử vong. Kiểm soát não bộ cũng giảm đáng kể tỷ lệ bệnh tái phát và di căn lên não. Tỷ lệ đáp ứng đạt >80%. Nhờ các nghiên cứu, các thuốc đích (Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib) chính thức trở thành lựa chọn hàng đầu (First-line) cho bệnh nhân UTP có đột biến gen EGFR dương tính.

Theo nghiên cứu ALEX, sử dụng thuốc đích Alectinib điều trị UTPKTBN có đột biến gen ALK ở giai đoạn bệnh tiến triển và di căn. Kết quả báo cáo cho thấy thời gian sống thêm không bệnh (PFS) đạt tới 34,8 tháng (gần 3 năm). Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) đạt 81,1 tháng (6,7 năm). Tỷ lệ bệnh nhân còn sống sau 5 năm đạt hơn 60%. Đây là một con số “không tưởng” đối với ung thư phổi giai đoạn di căn trước đây. Thuốc có khả năng ngăn ngừa di căn, chỉ có khoảng 12% bệnh nhân dùng Alectinib bị di căn não sau đó, giảm đến 76% nguy cơ bệnh tái phát hoặc tử vong so với hóa trị. Ở những bệnh nhân đã có di căn não từ trước, Alectinib giúp thu nhỏ khối u não hiệu quả hơn hẳn, giúp bệnh nhân tránh được các biến chứng thần kinh nặng nề. Các nghiên cứu cũng chỉ rõ, các thuốc đích (Crizotinib, Ceritinib, Alextinib, Brigatinib) chính thức trở thành lựa chọn hàng đầu (First-line) cho bệnh nhân UTP có đột biến gen ALK dương tính. Thực tế, khi nghiên cứu các thuốc trúng đích cho các đột biến gen khác như ROS1, Braf, Kras... kết quả còn hạn chế chưa như mong đợi.

Các thuốc trúng đích được cho rằng dễ sử dụng (dùng đường uống) và ít tác dụng phụ hơn điều trị hoá chất và xạ trị. Các tác dụng không mong muốn chủ yếu lên da và niêm mạc (khô da, mẩn ngứa, viêm quanh móng), lên hệ tiêu hoá (chán ăn, buồn nôn, nôn), có thể gây tăng men gan. Từ những thành công ngoạn mục của các nghiên cứu điều trị thuốc trúng đích trong UTPKTBN giai đoạn tiến triển, di căn nêu trên, các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng sử dụng thuốc đích trong các giai đoạn bệnh sớm hơn đã được triển khai và cho kết quả rất đáng quan tâm.

Đối với bệnh nhân bị ung thư phổi giai đoạn III không mổ được, ở giai đoạn này, điều trị hoá xạ trị triệt căn được ưu tiên hàng đầu, các thuốc trúng đích được sử dụng tiếp nối ngay sau khi kết thúc hoá xạ trị đồng thời. Theo nghiên cứu LAURA, đây là nghiên cứu quan trọng nhất dành riêng cho bệnh nhân giai đoạn III không mổ được có đột biến EGFR (Exon 19 del hoặc L858R). Đối tượng là bệnh nhân giai đoạn III không thể phẫu thuật, đã hoàn thành hóa - xạ trị đồng thời và bệnh không tiến triển. Kết quả PFS cho thấy nhóm dùng Osimertinib trung bình đạt 39,1 tháng, nhóm giả dược chỉ đạt 5,6 tháng. Thuốc giúp giảm tới 84% nguy cơ bệnh tiến triển hoặc tử vong. Về kiểm soát não, Osimertinib cho thấy khả năng bảo vệ não bộ vượt trội, ngăn chặn tình trạng di căn não vốn rất phổ biến ở giai đoạn này. Hiện nay, chưa có kết quả của OS do nghiên cứu này còn đang trong quá trình theo dõi, đánh giá.

Nghiên cứu UTP giai đoạn sớm, được phẫu thuật, điều trị chu phẫu (perioperative) là cách tiếp cận kết hợp cả tân bổ trợ (trước mổ) và bổ trợ (sau mổ). Trong UTP có đột biến gen, đây là xu hướng mạnh mẽ nhất năm 2024 - 2025 nhằm tối đa hóa cơ hội chữa khỏi bệnh. Dưới đây là các nghiên cứu “xương sống” định hình việc sử dụng thuốc đích trong giai đoạn này:

Nghiên cứu NEOADAURA (Osimertinib - Đột biến EGFR): Đây là nghiên cứu tiêu biểu nhất cho hướng tiếp cận tân bổ trợ (trước phẫu thuật) vừa được cập nhật tại các hội nghị y khoa lớn như ASCO 2025. Bệnh nhân giai đoạn II - IIIB (có thể mổ được) có đột biến EGFR được chia thành 3 nhóm: Nhóm chỉ dùng Osimertinib đơn thuần, nhóm dùng Osimertinib kết hợp hóa trị, nhóm chỉ dùng hóa trị. Kết quả ấn tượng ban đầu cho thấy việc dùng Osimertinib trước mổ (trong khoảng 9 tuần) giúp tăng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về bệnh lý (PCR) và đáp ứng bệnh lý lớn (MPR) cao hơn nhiều so với hóa trị đơn thuần. Giúp khối u nhỏ lại đáng kể, biến các ca khó mổ thành có thể mổ triệt căn. Chúng ta mong đợi kết quả cuối cùng của nghiên cứu này. Thuốc đích thế hệ 3 có thể đóng vai trò “tiền trạm” cực tốt trước khi phẫu thuật viên can thiệp.

Theo nghiên cứu ADAURA mới nhất (Osimertinib - bổ trợ sau phẫu thuật, kỳ vọng quét sạch vi di căn, ngăn ngừa bệnh tái phát). Kết quả sống còn toàn bộ (OS) cho thấy Osimertinib sau mổ giúp giảm 51% nguy cơ tử vong. Hiện nay, Osimertinib đã trở thành tiêu chuẩn vàng sau mổ cho bệnh nhân giai đoạn IB - IIIA có đột biến EGFR.

Tiếp đó là nghiên cứu ALINA (Alectinib - bổ trợ sau phẫu thuật). Kết quả là Alectinib giúp giảm tới 76% nguy cơ tái phát hoặc tử vong so với hóa trị. Điểm mới được ghi nhận đây là lần đầu tiên một thuốc đích ALK chứng minh hiệu quả vượt trội hóa trị ở giai đoạn sớm (sau mổ), mở ra kỷ nguyên mới cho bệnh nhân ALK trong thời gian chu phẫu. Như vậy, có thể thấy điều trị trúng đích là một đột phá có tính cách mạng trong điều trị UTPKTBN có đột biến gen dẫn đường. Các nghiên cứu cho thấy lợi ích sống còn to lớn cho người bệnh được điều trị liệu pháp này ở bất cứ giai đoạn nào của bệnh.

Nhiều bệnh viện ở nước ta hiện đã và đang áp dụng liệu pháp trúng đích trong điều trị UTPKTBN có đột biến gen dẫn đường, có nhiều nghiên cứu khoa học được báo cáo trong các hội nghị ung thư trong nước chứng minh hiệu quả là lợi ích của liệu pháp điều trị này. Theo ghi nhận, Bệnh viện K, Bệnh viện Phổi Trung ương, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội, Bệnh viện Ung bướu TP. Hồ Chí Minh, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108... là những cơ sở y tế đang áp dụng liệu pháp này trong thực hành lâm sàng, cũng là các cơ sở nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trong nghiên cứu thuốc điều trị ung thư mới và các phác đồ điều trị ung thư mới.

 (1) Phòng khám đa khoa An Sinh, 75 phố Đốc Ngữ, Ngọc Hà, Hà Nội