Sau khi giải phóng Thái Nguyên, đơn vị của ông Đàm Quang Trung nhanh chóng phát triển thành cấp chi đội (tương đương cấp tiểu đoàn), ông làm Chi đội trưởng. Ngày 25-8-1945, đơn vị ông tiến về Hà Nội và đóng quân tại trại Bảo an binh của Pháp trước đây. Ông được giao nhiệm vụ chỉ huy cuộc duyệt binh chào mừng Lễ Độc lập ngày 2-9-1945 tại Ba Đình. Một nữ đội viên trong chi đội của ông là Đàm Thị Loan (sau này là phu nhân đại tướng Hoàng Văn Thái) vinh dự được kéo lá quốc kỳ trong buổi lễ này.
Mặc dù giành được chính quyền, nhưng những thế lực hiếu chiến nước Pháp vẫn luôn đe dọa nền độc lập non trẻ của nước Việt Nam dân chủ cộng hòa. Chỉ 20 ngày sau Lễ tuyên bố độc lập, quân đội Pháp, có sự hỗ trợ của quân Anh, đưa quân vào tái chiếm Nam Bộ. Cuộc chiến đấu không cân sức giữa những người Việt khát khao độc lập, tự do chỉ có súng ống lạc hậu và gậy tầm vông với một bên là đội quân viễn chinh được trang bị hiện đại. Để chi viện miền Nam chiến đấu, hàng loạt các đơn vị tình nguyện Nam tiến được thành lập. Đàm Quang Trung được giao nhiệm vụ làm Chi đội trưởng Chi đội 4 Nam tiến. Lúc bấy giờ, đơn vị được gọi theo tên người chỉ huy nên đơn vị của ông là Chi đội Đàm Quang Trung.
Ông đã chỉ huy chiến đấu nhiều trận nổi tiếng. Như trận đánh đồn Kông Pơ Long, ông đã cho bộ đội làm những xe lăn bằng rơm rạ, vô hiệu hoá đạn súng trường, tiểu liên của địch; mở đột phá khẩu mà không dùng bộc phá hay sử dụng cách đánh đặc công và đã tiêu diệt căn cứ Kông Pơ Long.
Các cường quốc thắng trận không hào hứng với phong trào đấu tranh giải phóng dân tộc, Việt Minh buộc phải chọn giải pháp chấp thuận Hiệp định sơ bộ Pháp - Việt ngày 6-3-1946, nhằm hòa hoãn và tranh thủ thời gian củng cố lực lượng để chuẩn bị kháng chiến. Ông được rút về giữ chức Khu trưởng đặc khu Hà Nội, kiêm Trung đoàn trưởng Tiếp phòng quân. Ngày 29-3-1946, ông được giao nhiệm vụ chỉ huy cuộc diễu binh giữa Vệ quốc đoàn và quân đội Pháp tại vườn hoa Canh Nông để thể hiện thiện chí hòa bình của người Việt Nam.
Người Pháp luôn nuôi tham vọng khôi phục thuộc địa của mình. Nhận rõ điều này, tháng 10-1946, Trung ương cử ông vào Đà Nẵng, một địa bàn hiểm yếu để giữ chức Chỉ huy trưởng Ủy ban Quân sự Quảng Nam - Đà Nẵng, kiêm Đoàn trưởng Đoàn 31, rồi làm Tư lệnh Liên khu V. Thời gian này, ông luôn thể hiện là một chỉ huy tài trí, sáng tạo trong xây dựng đơn vị và tổ chức đánh giặc. Ông đã góp công sức phát triển các Trung đoàn 98, 108 thành các đơn vị mạnh. Địch gọi ông là “Con Hùm xám khu V”.
Cuối năm 1948, Liên khu 5 được thành lập trên cơ sở hợp nhất Khu 5, Khu 6 và Khu 15. Ông được cử làm Phó Liên khu trưởng, kiêm Trung đoàn trưởng Trung đoàn chủ lực của Liên khu. Tháng 10-1950, ông được điều ra giữ chức Đại đoàn phó Đại đoàn 312 vừa mới thành lập. Từ năm 1953 đến năm 1954, ông cùng Đại đoàn tham gia đánh nhiều trận giải phóng Thượng Lào. Đặc biệt, đơn vị ông là đơn vị đã tiêu diệt cứ điểm Him Lam (Điện Biên Phủ) ngày 13-3-1954 để mở màn và cũng là đơn vị bắt sống Bộ chỉ huy tập đoàn cứ điểm ngày 7-5-1954 để kết thúc Chiến dịch Điện Biên Phủ.
Ngày 1-1-1955, lần thứ 3 ông được cử làm chỉ huy cuộc diễu binh, chào mừng Chủ tịch Hồ Chí Minh và Trung ương Đảng về lại Thủ đô sau 9 năm kháng chiến. Tháng 3-1955, ông được cử làm quyền Đại đoàn trưởng Đại đoàn 312 thay ông Lê Trọng Tấn sang giữ chức Giám đốc Học viện Lục quân. Tháng 6-1955, Đại đoàn 312 được biên chế lại thành Sư đoàn 312. Ông được cử làm quyền Sư đoàn trưởng.
Tháng 6-1957, ông được bổ nhiệm làm Tư lệnh Quân khu Đông Bắc, kiêm Sư đoàn trưởng Sư đoàn 332. Sau đó, ông sang Liên Xô theo học tại Học viện Quân sự Frunze, ông là một trong những học viên xuất sắc nhất của khóa này. Tháng 10-1957, ông tham gia Chủ tịch đoàn cuộc mít tinh chào mừng Chủ tịch Hồ Chí Minh sang dự lễ kỷ niệm 40 năm Cách mạng Tháng Mười Nga. Đầu năm 1958, ông về nước và được bổ nhiệm làm Phó Tư lệnh Quân khu Tả Ngạn, khi có chế độ quân hàm, ông được phong Đại tá. Tháng 3-1961, ông được điều động về làm Tư lệnh Quân khu Việt Bắc.
Tháng 8-1966, ông được điều ra tiền phương, giữ chức Tư lệnh Bộ Tư lệnh tiền phương, Bộ Quốc phòng tại Mặt trận B5 (Quảng Trị), kiêm Phó Tư lệnh Quân khu 4, Bí thư Quân khu ủy Quân khu 4. Năm 1967, ông được cử làm Chính ủy kiêm Bí thư quân khu ủy Quân khu 4. Trong Sự kiện Tết Mậu Thân 1968, ông là chỉ huy lực lượng tập kích Thành cổ Quảng Trị. Trong Chiến dịch Đường 9 - Nam Lào, ông giữ chức vụ Tư lệnh pháo binh Mặt trận. Năm 1973, ông được cử thay tướng Vương Thừa Vũ làm Tư lệnh Quân khu 4. Tháng 4-1974, ông được thăng quân hàm Thiếu tướng.
Tháng 7-1976, ông được phân công giữ chức Bí thư Quân khu ủy, Tư lệnh kiêm Chính ủy Quân khu I. Tại Đại hội Đảng Cộng sản Việt Nam IV (tháng 12-1976), ông được bầu làm Ủy viên Trung ương Đảng và Ủy viên Quân ủy Trung ương. Năm 1979, Trung Quốc xâm lấn các tỉnh biên giới Việt Nam. Báo chí nước ngoài phản ánh khá rõ cục diện tại chiến trường Quân khu 1, Tướng Đàm Quang Trung chỉ huy các lực lượng tại chỗ đánh trả lại lực lượng gồm 18 sư đoàn bộ binh, 6 trung đoàn xe tăng và các đơn vị binh chủng khác, do tướng Hứa Thế Hữu - Tư lệnh Quân khu Quảng Châu chỉ huy, tấn công các tỉnh biên giới phía Bắc của Việt Nam. Kinh nghiệm chiến trường phần nào giúp ông chỉ huy có hiệu quả và gây thiệt hại nặng nề cho phía Trung Quốc. Tháng 1-1980, ông được phong quân hàm Trung tướng.
Tháng 7-1981, ông được Quốc hội khóa VII bầu giữ chức Ủy viên Hội đồng Nhà nước, kiêm Tư lệnh Quân khu 1. Tại Đại hội Đảng Cộng sản Việt Nam lần thứ V (tháng 3-1982), ông tiếp tục được bầu vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng. Năm 1984, ông được phong quân hàm Thượng tướng, làm Tư lệnh Quân khu 1, Bí thư Đảng ủy Quân khu. Tại Đại hội Đảng Cộng sản Việt Nam lần thứ VI (tháng 12-1986), ông tiếp tục tái cử vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng, được bầu vào Ban Bí thư Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam. Tháng 6-1987, ông được Quốc hội khóa VIII bầu làm Phó Chủ tịch Hội đồng Nhà nước kiêm Chủ tịch Hội đồng Dân tộc. Ông là Đại biểu Quốc hội từ khóa IV đến khóa VIII. Ông nghỉ hưu năm 1992 và mất ngày 3-3-1995 tại Hà Nội.
Tháng 7-1945, ông Lê Giản và ông Đàm Quang Trung đã được Lãnh tụ Hồ Chí Minh giao nhiệm vụ đón một toán đặc nhiệm của Cơ quan tình báo chiến lược Mỹ (OSS) nhảy dù xuống Tân Trào. Sau đó, ông Đàm Quang Trung chỉ huy khoảng 200 chiến sĩ đón đoàn. Sau đó ông được giao nhiệm vụ làm Đại đội trưởng Đại đội Việt - Mỹ - một đơn vị được thành lập tại Tân Trào với sự hợp tác giữa Việt Minh và quân Đồng minh. Thiếu tá Mỹ Allison Kent Thomas giữ vị trí Tham mưu trưởng của đại đội này.
Ông kể câu chuyện vui, khi làm đại đội trưởng Đại đội hỗn hợp Việt - Mỹ, ông thưa với Bác Hồ: “Thưa bác, Thiếu tá Thomas làm Tham mưu trưởng thì Đại đội trưởng là cấp gì ạ?”. Bác nghiêm mặt bảo: “Chú phải lo hoàn thành nhiệm vụ cho tốt. Dù tá hay tướng, đã là chiến sĩ cách mạng đều lo phục vụ nhân dân cho tốt”. Rồi Bác tặng ông một màn cá nhân và chiếc đồng hồ quả quýt và dặn: “Để chú biết giờ giấc, trong quân sự kỷ luật phải rất nghiêm, hiệp đồng chặt chẽ đến từng giây mới có thể đánh thắng được. Bây giờ chú là đại đội trưởng, sau này chú trở thành người chỉ huy cao hơn, vì vậy phải rèn luyện từ bây giờ”.